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细胞治疗:科学监管如何引导产品开发良性发展

2019-08-24 06:35 来源: 震仪

  2019年3月29日,国家卫健委发布关于征求《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法 (试行) (征求意见稿)》,引起行业内众多从业者的巨大反响。这一幕也大概出现在一个月前(2月26日),同样由国家卫健委发布了《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》。两份监管文件主要关注的焦点就是细胞治疗,或者更具体说为体细胞治疗。

  在魏则西事件之后,体细胞治疗的临床收费应用被叫停,统一纳入临床研究范畴进行规范管理。随后卫计委和CFDA联合发布了《干细胞临床研究管理办法》,后续紧跟着又出台了《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》,依据该办法开展干细胞临床研究后,如申请药品注册临床试验,可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。再之后2016年食药监总局出台了 《细胞制剂研究与评价技术指导原则》征求意见稿,并于2017年12月调整为《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》发布。之后随着南京传奇获得第一个IND受理和批件之后,国内有20多家企业按照药品的原则进行了CAR-T细胞制品的IND申报。

  细胞治疗按照医疗技术还是药品来管理,世界各国有所不同,这是各国管理体系的不同带来的。随着2017年美国FDA专家咨询委员会以10:0的票数通过首个CAR-T疗法后,为细胞治疗按照药品监管铺平了道路。然而,考虑到细胞治疗产品的特异性,在体细胞治疗的监管方面存在诸多的分歧,例如CAR-T细胞治疗临床研究与临床应用按照药品还是技术监管,临床研究的监管主体和审评标准,医疗机构进行临床应用如何与药品GCP原则一致,伦理的监管原则与是否患者受益最大化等。这些问题目前在出台的法规条例中还没有更详细清晰的解释。

  以下我们将对监管较为领先的美国、欧盟与日本进行阐述,希望能从中获得启发。

  美国将细胞、组织或基于细胞、组织的产品(HCT/Ps)归类监管,欧盟以先进技术治疗医学产品(advanced therapy medicinal product,ATMP)归类监管,日本则按照再生医学产品管理。

  美国、欧盟、日本对于细胞治疗产品的概念界定的侧重点各有不同,美国注重界定制药方式;欧盟侧重于临床应用范围,可用于疾病的预防、诊断或治疗,并且强调了被处理和生物学特性;日本则强调了细胞的来源为自体或同源,对细胞进行的人工基因操作技术和主要用于治疗与再生修复。因此可以归纳出,细胞治疗的产品界定可从细胞的来源、细胞人工操作的技术范围、制药方式、临床适用的范围进行约束。

  虽然不同国家卫生与药监管理体系职能有所不同,从监管与审批来看细胞治疗产品与临床应用总体分为两条路径:

  一是以药物或医疗器械产品由药品监管部门进行临床准入与应用的监管审批,需要严格遵循药物产品审批的流程;

  二是医疗技术由卫生部门进行监管,在医院直接进行临床应用,不同国家法规界定的细胞治疗类型与应用有所差异。

  日本的“再生”热潮基于一系列药品改革和新法律,尤其是具有里程碑意义的《药品和医疗器械法》(PMD法案)和《再生医学安全法》,能够为再生提供有条件的营销批准,因此可以实现更快地商业化,这是一个被广泛认为是世界上最快的审批流程。

  日本将细胞治疗、基因治疗、组织工程作为独立于药物、医疗器械的再生医学产品单独监管,并在 2013年进行了再生医学产品的审批改革。2013年日本出台了关于细胞制品的管理规范,将细胞类产品归类为新分类:再生医疗等制品。该管理办法规定:对于均质性不一的再生医疗等制品,如果能确定其安全性,并且能估计其有效性,那么可以通过附加条件及期限,特别是在早期就可以对其予以承认。然后,再重新验证其安全性和有效性。这个政策的变化令个性化医疗的管理再次向前迈进了一大步。

  再生医疗领域的主要国家监管部委为:厚生劳动省、经济产业省、文部科学省、药品和医疗器械管理局(PMDA)。四个机关单位在研究推动、设计开发、许可认定、品质评价、程序审查等具体事务上各有侧重和分工协作,另外日本规格协会(JSA)负责安全性评价等行业标准制定。

  再生医疗创新论坛(FIRM)、日本再生医疗学会、京都大学iPS细胞研究所(CiRA)等主要相关机构也在细胞采集、制备、运输、保存等具体技术层面上都制定了业内指导文件。

  2010年以来,经济产业省主要对细胞培养相关设备及工艺流程等方面制定了一些指导方针。近年,厚生劳动省主导制定的法规较多,针对不同的疾病领域、细胞类型等都分门别类地做了详细规定,也是评估审查的主要参照标准。

  日本的研究性医疗产品的临床开发有2种途径(双轨制):注册试验和临床研究。注册试验是指以上市许可为目的进行的临床试验。临床研究不用于上市许可。注册试验不仅由公司进行,而且由学术研究人员作为研究者发起的注册试验进行。在临床研究中,医生给病人施用医疗产品作为研究。注册试验和临床研究受到不同的监管。

  在注册试验和上市许可方面,药品和医疗器械管理局(PMDA)审查注册试验和上市许可申请的研究性新药通知,并且厚生劳动省(MHLW)批准药品、医疗器械和再生医学产品的上市许可。在临床研究方面,MHLW主要负责监管,PMDA仅负责细胞加工设施的调查。

  2014年11月,日本厚生劳动省(MHLW)修订了旧的药事法,并实施了新的《药品和医疗器械法》(PMD法案),适用于上市许可的注册试验。在该法案中,细胞医疗产品、离体基因医疗产品和体内基因医疗产品被新定义为“再生医学产品”。

  再生医学产品由PMDA依据《药品和医疗器械法》进行监管,其药品评估中心下设细胞与组织类产品审批办公室负责具体审批事务。再生医学产品在原有药物审批程序基础研究、临床研究、临床试验、审批准入的基础上,在临床研究证实再生医学产品的有效性与安全性之后,增加了条件性限制性准入许可。

  该批准系统类似于美国的加速审批系统和欧盟的有条件的审批系统(仅适用于初始上市许可)。再生医学产品需要满足以下条件:适应证为危及生命的疾病,治疗方法为满足需求的创新性产品,并经过初步的有效性、安全性验证,符合相关监管法规政策。在经过患者知情同意后产品进入市场,大大加快了产品临床应用的进程。

  条件性限制性准入许可时间最长为 7 年,在证明细胞治疗产品临床试验与应用有效性之后,产品可以申请作为正式的再生医学产品长期上市,7 年时间到期后再次进行申请或者退出市场。目前已有一种用于缺血性心脏病严重心衰的骨骼肌细胞产品通过条件性限制性准入许可进入市场,市场考察期为 5 年。

  此外,MHLW于2015年4月设立了SAKIGAKE(意为日语的先驱者或先行者)药物指定系统。2015年7月,MHLW另外启动了医疗器械、体外诊断和再生医学产品的SAKIGAKE指定系统。

  SAKIGAKE指定的药物和医疗器械的目标总审查时间为6个月(不适用于SAKIGAKE指定的再生医药产品)。一般而言,基因和细胞产品的目标总审查时间为9个月;审查时间不包括公司准备对PMDA的查询作出答复的时间。此SAKIGAKE指定类似于美国的突破性治疗指定和欧盟的PRIME(优先药物)。

  2014年11月,MHLW发布了《再生医学安全法》(ASRM),适用于使用细胞医疗产品进行注册试验以外的临床研究。因此,体内基因治疗不在ASRM的范围内,尽管PMD法案中定义的再生医学产品包括体内基因治疗。离体基因治疗,如采用基因转移的过继免疫治疗,则属于ASRM的范围。

  根据该法案,由经认证的委员会审查医疗或临床研究计划,并强制向厚生劳动省(MHLW)提交计划。

  在涉及体内基因治疗的临床研究中,医生必须遵循“使用体内基因治疗的临床研究指南(the Guideline on Clinical Research Using In Vivo Gene Therapy)”。一些(不是全部)在日本进行体内或离体基因治疗的注册试验和临床研究列于国立卫生科学研究所的网站上。

  在ASRM的监管下,使用加工细胞的临床研究分为I类(高风险),II类(中等风险)或III类(低风险)。胚胎干细胞、诱导多能干细胞、遗传修饰细胞、动物细胞或同种异体人细胞的使用被归类为I类;将自体细胞施用于与施用细胞相似的器官(同源使用)被归类为III类;将自体细胞用于其他目的的用途分类为II类。

  目前,任何涉及离体基因转移的I级和II级医学治疗或临床研究均需经大阪大学再生医学认证特别委员会审查。该委员会只能审查在任何日本医院进行的涉及离体基因转移的临床研究的应用。

  《临床试验法》自2018年4月起生效,该法规定了进行“特定临床试验”的程序、认证审查委员会适当运作的措施,以及关于临床试验资金或其他利益信息的公布。特定临床试验分为以下几类:接受公司提供的研究资金或其他利益的临床试验;对未经批准的药品、医疗器械、再生医学产品,以及经批准的药品、医疗器械、再生医学产品以未经批准的适应症、剂量进行的临床试验。ASRM将进行修订,以确保与《临床试验法》保持一致。

  总体来讲,如果仅是在诊所或医院等机构内部实施的免疫细胞采集和治疗,以及研究者发起的临床试验,属于《再生医学安全法》的管辖范畴。如果有第三方企业参与免疫细胞的基因操作、加工制备、生产销售等,则归《药品和医疗器械法》(修订后的《药事法》)管辖。

  欧盟将组织工程、细胞治疗、基因治疗产品纳入先进技术治疗医学产品(ATMP)管理,该类药物的定义是能够为疾病带来革命性的治疗方案,对于患者与产业具有巨大前景。

  欧盟细胞治疗的监管有两条路径:一是按照先进技术治疗医学产品进行临床研究与申报,由欧洲药品管理局(EMA)负责审批和管理;二是遵循医院豁免条款,由医院决定对患者的治疗应用。

  从法律层面,细胞治疗管理的法律依据为欧盟《医药产品法》与《医疗器械法》,对医药产品的临床前研究、临床研究、制造与销售进行全产业链的系统提供法律监管框架。

  随着生物治疗的飞速发展,欧盟加强了对细胞治疗产品的监管,2007 年欧盟颁布了《先进技术治疗医学产品法规》(Regulation (EC) No. 1397/2007 on Advanced Therapy Medicinal Product),于2008年12月30日起实施,将基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品定义为先进技术治疗医学产品,其中细胞治疗产品指含有经过处理的被改变了生物学特性的细胞或者组织,可以用于疾病的治疗、诊断或者预防。按照药物申报,先进技术治疗医学委员会审批,审批时间1~2年。该法规中提出了医院豁免条款(Article 28),对某一医生进行的,为患者个体进行的治疗应用行为进行豁免。该条款允许欧洲医院在经过基础研究、临床研究验证有效性与安全性之后,可以生产小规模的细胞产品用于特定的患者,主要是临床中心进行自体细胞治疗。

  此外,欧盟针对基因治疗和细胞治疗产品还制定了一系列科学指导原则。这些指导原则提出了对 ATMP 的研发和监管要求,如基于风险的产品开发途径和评价理念、对于细胞和结构组分之间相互作用的特殊要求、对于临床/非临床的灵活性考虑、对于药品临床试验管理规范(GCP)的特殊要求,以及关于上市后安全有效性跟踪和风险管理的特殊考虑等。

  在审评程序方面,欧盟规定ATMP必须执行集中化审评程序,并成立了先进技术疗法委员会(CAT),专门负责新技术疗法产品的技术审评。CAT对每一份提交至管理部门的ATMP提出审评意见,但该意见将被提交至人用医药产品委员会(CHMP),由CHMP做出采纳批准、变更、暂停或取消上市许可的建议,然后将建议发送至欧盟委员会做决定。一旦产品在欧盟被批准上市,管理部门将对其安全性和有效性进行进一步评价。同时,为鼓励 ATMP 的研究和开发,欧盟执行了一些特殊的支持鼓励政策,如减免申请人向管理部门支付的部分费用、申请人可从欧盟获得更多科学支持和帮助等。

  2016年3月,欧洲药品管理局(EMA)推出了名为优先药物(PRIME)的快速审批方案,获准进入PRIME计划的实验性药物,将在临床试验及医药开发方面获得EMA大量支持,加速真正创新药物的开发的审批,以满足对有前景新药的医疗需求。

  美国在细胞治疗领域已经形成了完善的法规监管框架,由上位法律、法规、管理制度与指南三层组成其法律法规体系。美国细胞、组织或基于细胞、组织的产品(human cells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps)属于人类组织和细胞类产品范畴 ,分为 PHS 351 产品与PHS 361 产品两大类管理,PHS351 产品由 FDA的生物制品评估研究中心(CBER)统一负责审批,PHS 361 产品可以在医院直接进行临床应用。

  法律法规从法律层面,细胞治疗管理的法律依据来自于两个国会法案,即《美国食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)及《公共卫生服务法案》(PHS Act)。《美国联邦条例》(CFR)是 FDA管理要求的构建基础,最适用于干细胞的法规是对提交研究性新药申请要求做出的规定(21CFR312),以及关于现行药品生产质量管理规范的法规(21CFR 210&211)。《现行药品生产质量管理规范》(cGMP)是根据 CFR 中的 21CFR 210 和 211 条制定的,其中的原则适用于干细胞产品,包括制造产品设备的物理特征及在某种设备中制造细胞产品的过程和步骤。

  美国于 2001 年发布 CFR1271 管理法规,并于 2005 年正式实施。这是细胞治疗审批主要依据的法规,将人体细胞组织分为 PHS 351 产品与PHS 361 产品两大类管理,PHS 351 产品属于HCT/Ps 分类监管的产品,包括骨、韧带、皮肤、硬脑膜、心脏瓣膜、角膜、外周血干细胞(PBSCs)、脐带血来源前体细胞、经过改造的自体软骨细胞、人工合成基质上的表皮细胞、精子或其他生殖组织。美国已经获批的CAR-T产品正是按照PHS 351 产品进行监管的。

  指南与规范 FDA 还与其他细胞治疗领域管理部门、企业、研究机构相互沟通、相互影响,由此形成了一些有关大多数种类生物产品的制造和临床试验的指南规范。在这些共同制定的大量指导性文件中,界定的原则适用于细胞疗法的评估。FDA和NIH之间通过签署正式的谅解备忘录(MOU)协议促进干细胞管理建议的形成。

  审批监管框架 FDA 生物制品评估研究中心下设细胞、组织与基因治疗办公室,该办公室由人类组织管理、临床评估与药理、细胞与基因治疗三个部门组成,其中细胞与基因治疗部负责接收细胞治疗产品的审批与准入,快速审批程序时间为6~10 个月,目前美国已有多种细胞治疗产品上市。

  PHS 361 类细胞治疗产品无需向 FDA 提出IND 申请,不属于 HCT/Ps 分类监管的产品,包括全血、血液成分或血液衍生产品,如白细胞、血小板、凝血因子等(由血液制品相关规定监管)动物来源的细胞、组织或器官干预最小化、作为同源性应用的骨髓等。

  PHS 361 产品需要同时满足以下条件:制备过程符合干预最小化,仅同源性使用,未添加水、晶体液或杀菌、保存、存储剂之外的其他任何试剂。并且不产生全身反应,且不依赖活体细胞的代谢过程发挥作用;若产生全身反应或依赖活体细胞的代谢过程发挥作用,则必须是符合作用同源性且用于1、2级亲属的异基因移植或作为生殖应用。其中产品最小化干预(minimally manipulated)是指在细胞的处理过程中,不能改变相关的生理特性(即未经过体外激活、包裹、扩增或基因修饰等)。

  2003年3月,国家食品药品监督管理局发布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》,要求每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并严格执行标准操作程序,以确保体细胞治疗的安全、有效。

  2007年,国家发改委、卫生部、国家中医药管理局联合印发了《全国医疗服务价格项目规范》,对树突状治疗(DC)及LAK细胞治疗进行了费用规定。2012年对规范进行了修订,对肿瘤免疫治疗的诊疗服务价格进行了统一规定,为医药费用的收取提供了法律依据。在医疗保障方面,根据卫生部新增的医疗项目,DK-CIK生物治疗已纳入国家医保项目范围,省医保可报销90%,市医保可报销80%。这是细胞治疗被用于广大民众的一个利民举措。

  2009年3月,卫生部制定印发《医疗技术临床应用管理办法》(卫医政发〔2009〕18号)规定第三类医疗技术由卫生部负责技术审定和临床应用管理。研究机构证实动物试验和临床试验有效,提交申请给卫生部,经卫生部审定批准后再用于临床治疗。

  2009年5月,卫生部发布《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》,将自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术归位第三类医疗技术。首次把细胞治疗技术作为第三类医疗技术,从此自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术有了更加明确的管理部门。

  2009年6月,卫生部为规范自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术临床应用,保证医疗质量和医疗安全,制定了《自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范(征求意见稿)》。对自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术制定了管理规范,这使得该项技术有了可寻的质量管理细则。

  2010年,卫生部审议通过了《药品生产质量管理规范》(2010年修订)》,贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念,与世界卫生组织的GMP规范接轨,成为细胞在实验室制备过程中必须遵循的规范。生产质量管理需要更加标准,与国际GMP规范接轨标志着我国的药品生产将更加严格,实现从有到优的转变。

  2011年6月,卫生部公布第三类医疗技术审核机构名单,将中华医学会、中国医院协会、中国医师协会、中华口腔医学会作为第三类医疗技术审核机构,有效期为自2011年5月2日至2013年5月31日。审核机构的公布代表了对权威机构的认证。

  2011年11月,国家“十二五”生物技术发展规划(国科发社〔2011〕588号)明确发展重点包括:“针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、遗传性疾病、自身免疫性疾病等严重威胁人类健康的重大疾病,开展一批靶向基因治疗、细胞治疗、免疫治疗等前瞻性的生物治疗关键技术研究,以关键技术的突破来带动重点产品的研发,加快生物治疗技术应用于临床治疗的速度。”国家层面的政策支持,加快生物治疗技术应用于临床治疗,对于国家技术创新和国民健康来说具有重大意义。

  2011年12月,卫生部和国家食品药品监督管理局联合发布《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》)(卫办科教函【2011】1177号),决定联合开展为期一年的干细胞临床研究和应用等活动。自行开展、没有经过任何审批的行为要立刻停止。对于已经经过食药监局批准的干细胞制品的临床试验项目,要按照批件和药品临床试验有关质量规范的要求严格执行,不能随意变更临床试验方案,更不能收费。同时,在2012年7月1日之前,停止所有的新项目申报。行业乱象频出,行业健康发展需要监管部门的介入。

  2012年7月,科技部发布《“十二五”生物技术发展规划》,把干细胞与再生医学技术、基因治疗与细胞治疗技术列入发展重点。整顿之后的行业进入良性发展,列入发展重点代表了国家对于这些技术突破的期望。

  2012年12月,国务院印发生物产业发展规划的通知(国发〔2012〕65号)明确将抗肿瘤药物、治疗性疫苗、细胞治疗等列为重要发展和重点支持的产业。技术的创新,推动产业的发展,重点扶持将使得技术产生的产品更快被民众所用,这是技术落地的关键性政策。

  2013年,国家卫计委及CFDA联合发布《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》、《干细胞临床试验研究基地管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》(试行)》3个文件的征求意见稿,指出干细胞临床试验研究必须在干细胞临床研究基地进行,研究基地必须具备三级甲等医院和药监局认定的药物临床试验机构等要求。对于临床试验管理办法、研究场所、认证机构进行规定,使得私自开展的临床试验无处遁形。

  2015年7月,国家卫计委发布了国卫医发[2015]71号《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》中明确指出“取消第三类医疗技术临床应用准入审批后,医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任。各级各类医疗机构应当按照《医疗技术临床应用管理办法》(卫医政发[2009]18号)要求,强化主体责任意识,建立完善医疗技术临床应用管理制度,按照手术分级管理要求对医师进行手术授权并动态管理,建立健全医疗技术评估与管理档案制度。”当行业的要求、共识建立起来,强化主体责任意识使得监管更加灵活,将更快加速行业发展。

  2016年,可谓是细胞治疗生死攸关的一年。5月魏则西事件之后,国家卫计委重申禁令,叫停了全国范围内不同医院正在开展的所有免疫细胞治疗。5月4日,国家卫生计生委召开了关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的电视电话会议,会议重申,自体免疫细胞治疗技术按照临床研究的相关规定执行。业界普遍认为,该规定进一步明确了国内免疫细胞治疗的行业标准,规范了临床应用,对推动整个行业的健康持续性发展具有重大意义。

  2016年12月16日,发布《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)以来,细胞治疗政策落地反映国家对医疗创新技术的高度支持和鼓励,将直接利好细胞治疗技术公司。

  2017年12月,CFDA发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,规范和指导这类产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价,制定本指导原则。

  2018年,12月13日,国家卫生健康委员会官网刊发了《关于政协十三届全国委员会第一次会议第4443号(医疗体育类434号)提案答复的函》,至今已有102家医疗机构和19个临床研究项目完成备案,使干细胞治疗技术从基础研究进入临床研究,有力推动我国干细胞治疗技术发展。借鉴干细胞临床研究管理模式,组织开展细胞治疗技术临床研究机构申报、遴选、备案。全力支持细胞治疗产品申报药物注册。

  (一)明确了管理范畴。科技部负责起草《生物技术研究开发安全管理条例》,规范生物技术的基础研究。本条例规范生物技术的临床阶段研究和转化应用。据此,将生物医学新技术定义为:已完成临床前研究,拟作用于细胞、分子水平的,以对疾病作出判断或预防疾病、消除疾病、缓解病情、减轻痛苦、改善功能、延长生命、帮助恢复健康等为目的的医学专业手段和措施。

  (二)建立了生物医学新技术临床研究和转化应用行政审批制度。一是规定医疗机构开展生物医学新技术临床研究和转化应用必须经过行政部门批准。二是规定了开展生物医学新技术临床研究医疗机构和项目主要负责人的条件。三是明确卫生行政部门审批以学术审查和伦理审查为基础。四是对生物医学新技术的临床研究按照风险等级进行两级管理,中低风险研究项目由省级卫生主管部门审批,高风险研究项目由省级卫生主管部门审核后国务院卫生主管部门审批;研究成果转化应用均由国务院卫生主管部门负责。

  (三)规定了学术审查和伦理审查的主要内容。借鉴国际和世界卫生组织伦理审查有关规定,条例规定了卫生主管部门进行学术审查和伦理审查的主要内容,增强审查严肃性和规范性。同时规定审查规范,包括伦理委员会、学术委员会组成,审查具体技术规范,审查结论等另行制定。

  (四)强调机构主体责任。明确开展(包括牵头或参与)临床研究的医疗机构承担主体责任。明确开展临床研究的医疗机构应当具备一定的条件,具体条件另行制订。医疗机构主要负责人是本机构临床研究管理的第一责任人。医疗机构为其他机构提供技术支持、研究场所,提供人体细胞、组织、器官等样本,协助进行志愿者招募的,本机构及参与人员同样承担相应责任。

  (五)加大了违规处罚力度。针对现有规定处罚力度弱,无法形成威慑的问题,条例加大了违规行为的处罚力度。对医疗机构违规开展临床研究和转化应用、未按规定开展研究、医师违反规定、其他医务人员违反规定、非医疗机构违规开展临床研究等情形明确了处罚措施,包括警告、限期改正、罚款、取消诊疗科目、吊销《医疗机构执业许可证》,开除或辞退,终生不得从事生物医学新技术临床研究等;情节严重的还将追究刑事责任。

  (六)与药品和医疗器械管理进行衔接。部分生物医学新技术临床研究的预期成果为药品或医疗器械,条例规定按照《药品管理法》和《医疗器械监督管理条例》等规定管理。

  体细胞的科学定义包括干细胞,原国家卫生计生委会同原食品药品监管总局于2015年出台了《干细胞临床研究管理办法(试行)》,有效地规范和推动了我国干细胞治疗临床研究工作,按照本管理办法“第三十一条,有专门管理办法的体细胞治疗按照现行规定执行”,干细胞临床研究等有关工作仍然按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》的规定执行。

  本管理办法第三条规定“本办法适用于由医疗机构研发、制备并在本医疗机构内开展的体细胞治疗临床研究和转化应用”。国家卫生健康委对细胞治疗转化应用项目进行目录管理,与产业化前景明显的细胞治疗产品错位发展。由企业主导研发的体细胞治疗产品应当按照药品管理有关规定向国家药品监管部门申报注册上市。

  按照本管理办法有关规定,开展体细胞治疗临床研究和转化应用的医疗机构应当进行备案,医疗机构进行首次机构备案时,须同时提供医疗机构备案材料和临床研究项目备案材料。

  体细胞治疗临床研究不得向受试者收取任何研究相关费用。体细胞治疗转化应用项目备案后可以转入临床应用,由申请备案的医疗机构按照国家发展改革委等4部门《关于印发推进医疗服务价格改革意见的通知》(发改价格〔2016〕1431号)有关要求,向当地省级价格主管部门提出收费申请。

  上述是多国细胞治疗的监管情况,确实有不同的地方。监管原则和方法是否可以大胆借鉴国际上的一些优点并结合我们自身的实践完善监管体系。从2017年年底开始,陆续有CAR-T细胞、TCR-T细胞、干细胞、DC疫苗按照药品的申报和审评获得受理和批件,这条刚刚开始的创新审评之路在发展过程中是否还存在待需完善的机制,是否可以结合药监部门对药品注册审评的经验和医疗机构良好的临床研究和伦理经验进行优势整合,从而保证不同来源的细胞制品都有非常好的安全性和疗效评估保障。

  当然我们有自己特殊的国情,所以非常理解与支持从严监管的目标与准则。希望多听取各方建议,科学严谨但不失创新的态度继续为推动中国细胞治疗产业健康发展共同努力。

  美国、欧盟、日本细胞治疗监管政策研究,《中国医药生物技术》2016年12月第11卷第6期

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